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肺癌是世界“第一大癌种”，每年导致约180万患者死亡。根据美国SEER数据库2022年公布的数据，55%的肺及支气管癌患者，确诊时已经发生了远处转移，也就是病理分期为Ⅳ期。而这部分患者当中能够生存5年的比例，仅为7%。 但越来越多的靶向治疗新药，让一部分非小细胞肺癌患者逐渐获得了更长的生存期。 从2005年吉非替尼在中国获批至今，EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。再加上为整个治疗环境带来了颠覆性冲击的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，已经有越来越多的患者实现了真正的“荷瘤长期生存”。 一位71岁确诊Ⅳ期肺癌的患者，先后接受了化疗方案、厄洛替尼、奥希替尼的治疗，荷瘤生存长达11年以上; 一位48岁确诊Ⅲb期肺腺癌的患者，在拒绝了化疗后接受了吉非替尼、奥希替尼治疗，从获益、耐药直至最后死亡，荷瘤生存期长达12年; 另一位60岁的Ⅳ期肺癌患者，荷瘤生存期也长达10年之久。值得注意的是，在这位患者的整个治疗过程之中，临床试验发挥了至关重要的作用。她参加了包括奥希替尼在内的两款当时未上市的药物的临床试验，延长了多年的生命。 相信大家已经对EGFR抑制剂的疗效有了很高的期待。事实上，EGFR突变在中国的非小细胞肺癌、尤其是其中肺腺癌患者中的检出率非常高，是一种应用十分广泛的靶向治疗方案。 这一次，基因药物汇将针对EGFR抑制剂应用当中比较重要的3个问题，结合一些近期公布的临床试验数据，进行分析。 一线用奥希替尼，还是吉非替尼?一线吉非替尼，要不要联合化疗?奥希替尼耐药之后，还有什么选择? 一线治疗奥希替尼和吉非替尼哪个好 通常来说，大部分患者会有两种常见的(错误)思路。 一是想先用价格相对比较低的药，等“便宜药”用完，再用“贵药”，感觉这样整个治病过程的经济负担会更小。 二是想先用更早上市的药，等“旧药”用完，再用“新药”，感觉这样能持续治疗更长的时间。 ——我确诊之后先用第一代药或者第二代药，耐药之后再用第三代药，采用这样的序贯治疗模式，不应该活得最久吗?直接用第三代药，那这第一代和第二代的药物，不就浪费了吗? 这就涉及我们所说的，奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性冲击了。关注基因药物汇的读者，对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热，是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂，也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂，大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中，只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来，只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说，实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月! 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那效果也发挥不出来啊! 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候，这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中，奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期，缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的! 一线吉非替尼,要不要联合化疗 当然，由于癌症患者之间显著的个体差异，也有相当一部分患者需要在一线治疗的时候选择第一代或第二代的EGFR抑制剂，就比如吉非替尼。 但患者一线应用吉非替尼时，要不要联合化疗?怎样选择，才能让后续治疗获益更大? 一项著名的日本研究，Ⅲ期NEJ009试验，在经过了方案纠正之后，针对这个问题给出了探索性的回答。 试验当中将受试患者分为两组，一组首先接受吉非替尼单药治疗，耐药后更换方案治疗;另一组线使用吉非替尼+卡铂+培美曲塞联合方案，耐药后更换方案治疗。 修正方案后，试验评估的是PFS2(第二次无进展生存期，试验中定义为duration since random assignment to PD after second-line therapy or death)，也就是从患者入组开始接受一线治疗、耐药后接受二线治疗、直到二线治疗再次进展或死亡时的整个无进展生存期。与比较常用的PFS，也就是第一次无进展生存期相比，研究者认为，修正后的PFS2的数据将更加接近真正的总生存期获益。 总的来说，有这么几个结论比较值得关注：一是，吉非替尼组中的患者有23.3%后续接受了奥希替尼治疗，联合方案组中的患者有21.8%后续接受了奥希替尼治疗。 二是，修正后的数据，吉非替尼组的中位PFS2为20.9个月，联合方案组中患者的PFS2为18.0个月。 三是，从长期生存来看，吉非替尼组患者的平均生存时间、2年生存率和5年生存率分别为38.5个月、69%和34%;联合方案组患者的这三个数值分别为49.0个月、77.1%和39%。 总的来说，与单药方案相比，联合方案能够带来一定的生存期益处(尽管总生存期之间的差距统计学不明显)，但是后续的奥希替尼方案在一定程度上稀释了这种差距——到这里我们还是要感叹，奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中的确具有至关重要的地位。因此，研究者表示，后续还将在FLAURA2试验当中，对比奥希替尼单药治疗，以及奥希替尼+铂类化疗+培美曲塞的联合方案作为一线治疗，对于初治的EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效。 奥希替尼耐药后吃什么靶向药 2015年，奥希替尼首次获得FDA批准上市，2017年继续获批在中国上市。自此之后，“1+3”“2+3”的序贯方案成为了EGFR突变非小细胞肺癌的标准策略。 但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗? 尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。 一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。 如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。针对这一突变型的新药已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。 1、首款获批上市的ex20ins药物-阿米万他单抗 阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。 独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。在EGFR ex20ins这个适应症上，阿米万他单抗成为了首款获批的靶向治疗药物，于2021年5月22日首次获得FDA的批准。 此前，在2022年ASCO大会上，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者，33%的患者病灶明显缩小、且缩小比例超过30%。 临床试验纳入标准(节选) 1.ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能; 2.组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC(EGFR 19号外显子缺失或L858R)在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展; 3.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。 2、EGFR/c-MET双抗-EMB-01 EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET双特异性抗体。这款药物最大的特点在于，和同类的阿米万他单抗(JNJ-6372)一样，EMB-01也有治疗奥希替尼耐药后患者的潜力，尤其是可以用于治疗耐药后发生了C797s突变的患者。我们非常期待这款国产EMB-01在这一适应症上的表现。 临床试验纳入标准(节选) 1.所有患者均必须具有EGFR和/或c-MET异常的书面证据; 2.ECOG评分0~2分，具备充分的器官功能; 3.预计生存期≥3个月; 4.经标准治疗(包括铂类药物治疗)后疾病进展或对标准治疗不耐受且携带EGFR突变和/或c-MET异常的NSCLC患者，以及已接受过FDA/卫生当局批准的针对该适应症(即奥希替尼)的治疗(如可以得到该药物)且出现疾病进展或不耐受的T790M突变患者; 5.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。 3、第四代EGFR抑制剂-DAJH-1050766 DAJH-1050766也是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 临床试验纳入标准(节选) 1.既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者(注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性、ROS1阳性等基因异常的患者); 2.携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者： ①既往经EGFR-TKI抑制剂(包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI)治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者; ②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者; ③携带有EGFR和ALK共突变的患者。 3、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。 【重点提示】 1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解; 2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。
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